Salute e benessere

Vaccino Covid-19 e anziani: l'articolo di Nature sui farmaci antietà

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30 Dicembre 2020

Come è noto, in questi giorni è iniziata la campagna vaccinale per il Covid-19 in Europa, il cui obiettivo è raggiungere al più presto l’immunità di gregge per la minaccia del SARS-CoV2.
Alcune categorie avranno la priorità ad accedere al vaccino: tra queste, gli operatori sanitari e sociosanitari, i residenti e il personale dei presidi residenziali per anziani, e a seguire tutta la popolazione di età avanzata, la più suscettibile alla minaccia del virus. 

Ma il vaccino sarà veramente efficace per gli anziani? Un dettagliato articolo di Cassandra Willyard, pubblicato lo scorso ottobre dalla prestigiosa rivista Nature, fa il punto sulla situazione, e spiega come i farmaci che ringiovaniscono il sistema immunitario possano aiutare l'efficacia del vaccino.

Il sistema immunitario del corpo, con l'avanzare dell'età, perde parte del suo vigore. Questo fenomeno, noto come immunosenescenza, è uno dei motivi per cui le fasce di età più avanzata sono duramente colpite dagli effetti del COVID-19. L'altra implicazione preoccupante è che i vaccini, che stimolano il sistema immunitario a combattere gli agenti invasori, spesso hanno delle performance limitate nelle persone anziane. Quindi, la migliore arma per reprimere la pandemia potrebbe fallire esattamente per il gruppo che ne ha più bisogno.

Il sistema immunitario umano è incredibilmente complesso e quasi ogni suo componente viene interessato dal fenomeno dell'invecchiamento. Alcune tipologie di cellule immunitarie si esauriscono, così come le persone anziane tendono a essere soggette a un'infiammazione cronica di basso grado, un fenomeno noto come inflammageing. Sebbene alcune infiammazioni siano una parte fondamentale di una sana risposta immunitaria, la inflammageing rende il sistema immunitario meno reattivo alle minacce esterne.
 
I dubbi sull'effettiva efficacia sulla popolazione anziana sono inoltre i meno fugati dalla fase sperimentale: la maggior parte degli studi sul vaccino COVID-19 includeva nella coorte almeno alcuni soggetti anziani. Ma una recente analisi di 18 studi di questo tipo ha rilevato che il rischio di esclusione di questi soggetti è alto: più della metà aveva limiti di età e molti erano a rischio di escludere i partecipanti più anziani per altri motivi, comprese le condizioni di comorbidità.

Se è vero che i vaccini COVID-19 potrebbero essere meno efficaci nei soggetti più anziani, i ricercatori avrebbero tuttavia la possibilità di trovare modi per suscitare una risposta più forte, secondo l'articolo di Nature. Alcuni vaccini antinfluenzali, ad esempio, includono "ingredienti" che potenziano il sistema immunitario o dosi più elevate dell'antigene virale. Ma alcuni scienziati dicono che esiste un'opzione migliore. Stanno sviluppando e testando farmaci che potrebbero migliorare il modo in cui gli anziani rispondono ai vaccini e potrebbero anche aiutarli a combattere i virus in modo più efficace. Piuttosto che lavorare con i limiti del sistema immunitario che invecchia, stanno quindi progettando di ringiovanirlo.

Una promettente classe di farmaci antietà agisce infatti sui percorsi coinvolti nella crescita cellulare. Questi farmaci inibiscono una proteina nota come mTOR. In laboratorio, l'inibizione di mTOR allunga la durata della vita di varie specie animali, dai moscerini della frutta ai topi. Come afferma Joan Mannick, co-fondatrice e chief medical officer di resTORbio, "la mTOR è probabilmente uno dei molteplici meccanismi biologici che contribuiscono al motivo per cui invecchiamo e il motivo per cui i nostri sistemi di organi iniziano a declinare".

In uno studio pubblicato nel 2018 e condotto quando la Mannick era presso Novartis Research Institutes, lei e i suoi colleghi hanno provato a smorzare l'mTOR negli anziani per vedere se questo poteva migliorare la funzione immunitaria e ridurre i tassi di infezione. I 264 partecipanti hanno ricevuto un inibitore di mTOR a basso dosaggio o un placebo per sei settimane. Coloro che hanno ricevuto il farmaco hanno avuto meno infezioni nell'anno successivo allo studio e una migliore risposta al vaccino antinfluenzale.

Anche la metformina, farmaco per il diabete di tipo 2, riduce l'attività di mTOR, anche se indirettamente. Alcuni studi suggeriscono che le persone che assumono metformina hanno meno probabilità di essere ricoverate in ospedale o morire se contraggono COVID-19. Uno studio retrospettivo in Cina ha rilevato che la mortalità tra le persone ospedalizzate con COVID-19 che assumevano metformina era del 2,9% rispetto al 12,3% nelle persone che non assumevano il farmaco.

Carolyn Bramante, una ricercatrice sull'obesità che ha guidato lo studio dell'Università del Minnesota, sottolinea che malattie come il diabete e l'obesità portano ad alcuni degli stessi deficit immunitari che si verificano in età avanzata. Lei ei suoi colleghi hanno in programma di avviare una sperimentazione su 1.500 persone di età pari o superiore a 30 anni per determinare se la metformina potrebbe aiutare a scongiurare l'infezione da SARS-CoV-2 o prevenire i peggiori esiti nelle persone già infette.

I farmaci antietà influiscono sulla proteina mTOR ma non solo: Arne Akbar, immunologa dell'University College di Londra, ha dimostrato che il farmaco antinfiammatorio losmapimod, che è stato sviluppato come terapia per la distrofia muscolare, potrebbe aiutare a rafforzare l'immunità.

Un'altra classe di farmaci, chiamati senolitici, aiuta a eliminare le cellule senescenti, che vengono in genere espulse naturalmente dal sistema immunitario, ma con l'invecchiamento del corpo iniziano ad accumularsi, aumentando l'infiammazione. Ad agosto, Kirkland e un team della Mayo Clinic hanno avviato uno studio su 70 persone per verificare se un senolitico chiamato fisetina, che si trova nelle fragole e venduto come integratore per la salute, può frenare la progressione del COVID-19 negli adulti di età pari o superiore a 60 anni.

Se modificare il sistema immunitario si rivela troppo impegnativo, potrebbero esserci modi per potenziare il vaccino stesso. Per l'influenza, esistono due vaccini rivolti specificamente alle persone sopra i 65 anni, che aiutano i sistemi immunitari a potenziare la risposta. Uno, Fluzone High-Dose, contiene quattro volte la quantità standard di antigeni del virus dell'influenza e l'altro, Fluad, si basa su una molecola di potenziamento immunitario chiamata adiuvante.

Un team guidato dal vaccinologo Ofer Levy del Boston Children's Hospital in Massachusetts sta lavorando a un vaccino COVID-19 specifico per gli anziani, utilizzando un sistema di screening in vitro per identificare i migliori adiuvanti. "I vaccini sono stati generalmente sviluppati in taglia unica", dice. "Ma molte caratteristiche - età, sesso e persino la stagione - influenzano le risposte ai vaccini. Le migliori combinazioni di adiuvante e vaccino verranno testate sui topi e poi sugli esseri umani".

Ma, in generale, lo sviluppo di farmaci per migliorare la funzione immunitaria sembra una strategia molto più intelligente rispetto alla creazione di vaccini specifici per gli anziani, afferma Claire Chougnet, immunologa del Cincinnati Children's Hospital Medical Center in Ohio, che sta studiando l'infiammazione nei topi anziani. Lo sviluppo di vaccini è costoso e richiede molto tempo. "Nel caso di un virus emergente, quando si desidera una risposta rapida, ciò rende le cose ancora più complicate se si devono fare due tipi di vaccino".

Inoltre, i singoli vaccini prendono di mira agenti patogeni specifici, ma un farmaco di potenziamento immunitario potrebbe essere utilizzato con qualsiasi vaccino. "Potrebbe funzionare per l'influenza, potrebbe funzionare per il COVID-19 e per ogni futura minaccia virale, visto che l'approccio è estremamente versatile".

Come è noto, in questi giorni è iniziata la campagna vaccinale per il Covid-19 in Europa, il cui obiettivo è raggiungere al più presto l’immunità di gregge per la minaccia del SARS-CoV2.
Alcune categorie avranno la priorità ad accedere al vaccino: tra queste, gli operatori sanitari e sociosanitari, i residenti e il personale dei presidi residenziali per anziani, e a seguire tutta la popolazione di età avanzata, la più suscettibile alla minaccia del virus. 

Ma il vaccino sarà veramente efficace per gli anziani? Un dettagliato articolo di Cassandra Willyard, pubblicato lo scorso ottobre dalla prestigiosa rivista Nature, fa il punto sulla situazione, e spiega come i farmaci che ringiovaniscono il sistema immunitario possano aiutare l'efficacia del vaccino.

Il sistema immunitario del corpo, con l'avanzare dell'età, perde parte del suo vigore. Questo fenomeno, noto come immunosenescenza, è uno dei motivi per cui le fasce di età più avanzata sono duramente colpite dagli effetti del COVID-19. L'altra implicazione preoccupante è che i vaccini, che stimolano il sistema immunitario a combattere gli agenti invasori, spesso hanno delle performance limitate nelle persone anziane. Quindi, la migliore arma per reprimere la pandemia potrebbe fallire esattamente per il gruppo che ne ha più bisogno.

Il sistema immunitario umano è incredibilmente complesso e quasi ogni suo componente viene interessato dal fenomeno dell'invecchiamento. Alcune tipologie di cellule immunitarie si esauriscono, così come le persone anziane tendono a essere soggette a un'infiammazione cronica di basso grado, un fenomeno noto come inflammageing. Sebbene alcune infiammazioni siano una parte fondamentale di una sana risposta immunitaria, la inflammageing rende il sistema immunitario meno reattivo alle minacce esterne.
 
I dubbi sull'effettiva efficacia sulla popolazione anziana sono inoltre i meno fugati dalla fase sperimentale: la maggior parte degli studi sul vaccino COVID-19 includeva nella coorte almeno alcuni soggetti anziani. Ma una recente analisi di 18 studi di questo tipo ha rilevato che il rischio di esclusione di questi soggetti è alto: più della metà aveva limiti di età e molti erano a rischio di escludere i partecipanti più anziani per altri motivi, comprese le condizioni di comorbidità.

Se è vero che i vaccini COVID-19 potrebbero essere meno efficaci nei soggetti più anziani, i ricercatori avrebbero tuttavia la possibilità di trovare modi per suscitare una risposta più forte, secondo l'articolo di Nature. Alcuni vaccini antinfluenzali, ad esempio, includono "ingredienti" che potenziano il sistema immunitario o dosi più elevate dell'antigene virale. Ma alcuni scienziati dicono che esiste un'opzione migliore. Stanno sviluppando e testando farmaci che potrebbero migliorare il modo in cui gli anziani rispondono ai vaccini e potrebbero anche aiutarli a combattere i virus in modo più efficace. Piuttosto che lavorare con i limiti del sistema immunitario che invecchia, stanno quindi progettando di ringiovanirlo.

Una promettente classe di farmaci antietà agisce infatti sui percorsi coinvolti nella crescita cellulare. Questi farmaci inibiscono una proteina nota come mTOR. In laboratorio, l'inibizione di mTOR allunga la durata della vita di varie specie animali, dai moscerini della frutta ai topi. Come afferma Joan Mannick, co-fondatrice e chief medical officer di resTORbio, "la mTOR è probabilmente uno dei molteplici meccanismi biologici che contribuiscono al motivo per cui invecchiamo e il motivo per cui i nostri sistemi di organi iniziano a declinare".

In uno studio pubblicato nel 2018 e condotto quando la Mannick era presso Novartis Research Institutes, lei e i suoi colleghi hanno provato a smorzare l'mTOR negli anziani per vedere se questo poteva migliorare la funzione immunitaria e ridurre i tassi di infezione. I 264 partecipanti hanno ricevuto un inibitore di mTOR a basso dosaggio o un placebo per sei settimane. Coloro che hanno ricevuto il farmaco hanno avuto meno infezioni nell'anno successivo allo studio e una migliore risposta al vaccino antinfluenzale.

Anche la metformina, farmaco per il diabete di tipo 2, riduce l'attività di mTOR, anche se indirettamente. Alcuni studi suggeriscono che le persone che assumono metformina hanno meno probabilità di essere ricoverate in ospedale o morire se contraggono COVID-19. Uno studio retrospettivo in Cina ha rilevato che la mortalità tra le persone ospedalizzate con COVID-19 che assumevano metformina era del 2,9% rispetto al 12,3% nelle persone che non assumevano il farmaco.

Carolyn Bramante, una ricercatrice sull'obesità che ha guidato lo studio dell'Università del Minnesota, sottolinea che malattie come il diabete e l'obesità portano ad alcuni degli stessi deficit immunitari che si verificano in età avanzata. Lei ei suoi colleghi hanno in programma di avviare una sperimentazione su 1.500 persone di età pari o superiore a 30 anni per determinare se la metformina potrebbe aiutare a scongiurare l'infezione da SARS-CoV-2 o prevenire i peggiori esiti nelle persone già infette.

I farmaci antietà influiscono sulla proteina mTOR ma non solo: Arne Akbar, immunologa dell'University College di Londra, ha dimostrato che il farmaco antinfiammatorio losmapimod, che è stato sviluppato come terapia per la distrofia muscolare, potrebbe aiutare a rafforzare l'immunità.

Un'altra classe di farmaci, chiamati senolitici, aiuta a eliminare le cellule senescenti, che vengono in genere espulse naturalmente dal sistema immunitario, ma con l'invecchiamento del corpo iniziano ad accumularsi, aumentando l'infiammazione. Ad agosto, Kirkland e un team della Mayo Clinic hanno avviato uno studio su 70 persone per verificare se un senolitico chiamato fisetina, che si trova nelle fragole e venduto come integratore per la salute, può frenare la progressione del COVID-19 negli adulti di età pari o superiore a 60 anni.

Se modificare il sistema immunitario si rivela troppo impegnativo, potrebbero esserci modi per potenziare il vaccino stesso. Per l'influenza, esistono due vaccini rivolti specificamente alle persone sopra i 65 anni, che aiutano i sistemi immunitari a potenziare la risposta. Uno, Fluzone High-Dose, contiene quattro volte la quantità standard di antigeni del virus dell'influenza e l'altro, Fluad, si basa su una molecola di potenziamento immunitario chiamata adiuvante.

Un team guidato dal vaccinologo Ofer Levy del Boston Children's Hospital in Massachusetts sta lavorando a un vaccino COVID-19 specifico per gli anziani, utilizzando un sistema di screening in vitro per identificare i migliori adiuvanti. "I vaccini sono stati generalmente sviluppati in taglia unica", dice. "Ma molte caratteristiche - età, sesso e persino la stagione - influenzano le risposte ai vaccini. Le migliori combinazioni di adiuvante e vaccino verranno testate sui topi e poi sugli esseri umani".

Ma, in generale, lo sviluppo di farmaci per migliorare la funzione immunitaria sembra una strategia molto più intelligente rispetto alla creazione di vaccini specifici per gli anziani, afferma Claire Chougnet, immunologa del Cincinnati Children's Hospital Medical Center in Ohio, che sta studiando l'infiammazione nei topi anziani. Lo sviluppo di vaccini è costoso e richiede molto tempo. "Nel caso di un virus emergente, quando si desidera una risposta rapida, ciò rende le cose ancora più complicate se si devono fare due tipi di vaccino".

Inoltre, i singoli vaccini prendono di mira agenti patogeni specifici, ma un farmaco di potenziamento immunitario potrebbe essere utilizzato con qualsiasi vaccino. "Potrebbe funzionare per l'influenza, potrebbe funzionare per il COVID-19 e per ogni futura minaccia virale, visto che l'approccio è estremamente versatile".